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時間：2023-03-23 來源：Graham 藥渡 點擊：1203次
古老而狡猾的敵人
細菌的多道防線機制是自然界最古老的創造之一。在與人類共同演化的過程中，每個節點似乎都不輸人類，按照這個規律發展下去，人類在和細菌的“軍備競賽”中將面臨極其嚴峻的后果。
如下表所示，包括抗真菌藥物在內的新型抗生素上市后，耐藥菌迅速產生。
新型抗生素耐藥一覽(來源：時節創投)
在“2020耐藥格蘭陰性菌論壇”期間，上海市新冠肺炎救治專家組組長、復旦大學附屬華山醫院感染科主任張文宏在呼吁：“我國應該拿出新冠防控一半的力量，來落實好抗菌藥物耐藥的防控措施，著力避免耐藥菌引起的死亡?！?/span>
抗生素的悖論
根據美國疾病預防控制中心的數據，每年有近300萬美國人被抗生素耐藥性細菌感染。其中，大約有35000人死亡。全球范圍內，每年約有70萬人死于這類感染。世界衛生組織預計，以目前的速度，到2050年，每年可能有約1000萬人死于耐藥性細菌感染。
顯而易見，在抗耐藥菌領域存在著巨大未滿足的臨床需求。但我們不得不接受一個事實：自從上世紀80年代達托霉素被發現以來，我們已經三十多年沒有研發出新機制的抗生素了。究其原因，是發現抗生素并將其推向市場對制藥公司來說通常是一個虧本的買賣。
2017年的一項估計顯示，開發一種抗生素的成本約為15億美元，與此同時，抗生素銷售產生的平均收入約為每年4600萬美元。因此，許多大型制藥公司已經退出市場，轉而追求有利可圖的重磅藥，比如近年來紅到發紫的腫瘤、免疫領域的藥物。
新藥研發是一個艱難而燒錢的過程，對于抗生素來說尤其如此。站在藥物經濟學的角度，抗生素的研發遠不及其它領域創新藥有利。
首先，在不考慮一些需要長期服用抗生素的慢性疾病的情況下，抗生素臨床使用周期較短，長則5-7天，短則1-3天。相對較短的生命周期天然地壓縮了藥物銷量，進而影響了藥企的利潤。
其次，抗生素使用量增速最快的市場往往是經濟落后的國家或地區，支付能力極為有限，即使是歐美國家也面臨隨時被替代的風險。例如，在英國，國家健康與護理卓越研究所 (NICE)負責評估新藥的臨床獲益和成本，盡量壓低抗生素類藥物的價格；一種新藥要納入澳大利亞政府的藥品福利計劃（該計劃補貼藥物費用）必須得到衛生專業人員和經濟學家委員會的批準，該委員會評估該藥物是否物有所值。
最后，一款臨床顯著獲益的新型抗生素上市后并不會像其它領域的新藥一樣被廣泛使用。恰恰相反，它的宿命常常是“刀兵入庫，馬放南山”。因為在現有抗生素能發揮藥效的情況下，不會輕易動用新型抗生素，這是為了減緩臨床耐藥菌進化的步伐，給臨床醫生留下最后一張底牌。
疫苗或可破局
2017年，世界衛生組織發布了一份“抗菌素耐藥性（AMR）重點細菌病原體”清單，以指導開發新的有效藥物以對抗抗菌素耐藥性的研究重點。目前，只有三種針對優先細菌病原體的獲得許可的疫苗，分別是：肺炎球菌結合疫苗 (PCV)、 b型流感嗜血桿菌(Hib)疫苗和傷寒結合疫苗 (TCV)。
2018-2019年巴基斯坦海得拉巴爆發耐藥性傷寒沙門氏菌感染，在為 13,000多名兒童接種傷寒結合疫苗后，研究人員發現該疫苗能夠在人口稠密的環境中遏制廣泛耐藥的傷寒沙門氏菌爆發。
在最近的新冠大流行期間，以mRNA為代表的新型疫苗的快速響應，再次讓人們看到了疫苗在抵御傳染病爆發方面的不可或缺的作用。越來越多的專家認為，后疫情時代疫苗，尤其是新型疫苗可以在其它領域，比如腫瘤、抗耐藥菌，發揮關鍵作用。
疫苗是預防性使用的，因此在細菌在初始感染后開始繁殖（低病原體負荷）之前以及不同組織和器官受到影響之前就起效，這大大降低了產生耐藥性突變并傳播的可能性。此外，抗生素通常是單靶點的，而疫苗通常包含多個免疫原性表位，如果要突破疫苗的防線，細菌需要產生更多的突變才能對疫苗產生耐藥。
抗耐藥菌疫苗的開發進展
總結
參考文獻
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10.The antibiotic paradox: why companies can’t afford to create life-saving drugs
11.被忽視的威脅：耐藥性細菌不輸新冠病毒，每年造成數十萬人死亡
12.高端抗生素：人跡罕至的賽道
13.投資與回報不成比例眾多抗生素企業倒閉或裁撤
14.[關注]疫苗科學如何幫助解決抗菌素耐藥性
15.https://microbenotes.com/central-dogma-replication-transcription-translation/
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日益凸顯的細菌耐藥問題是現代醫學的嚴重威脅，也給各國醫療保健系統增加沉重的負擔。隨著全球經濟增速放緩及通脹的威脅，各國公共衛生決策者不得不在衛生投資中做出正確的選擇。疫苗是解決抗耐藥菌耐藥性問題的前置工具，是控制醫療保健體系成本最具效率和效果的方法。隨著生物化學合成技術、人工變異技術、分子微生物學技術、基因工程技術等現代生物技術的發展，新型疫苗開發技術不斷成熟，疫苗研發、存儲、配送也將朝著更具成本效益和公平性的方向發展，我們期待將來更多的抗耐藥菌疫苗能發揮出它們真正的作用。
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